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耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌研究进展
来源:互联网 sk002 | 贺毅
【分  类】 医药卫生
【关 键 词】
【来  源】 互联网
【收  录】 中文学术期刊网
正文:

鲍曼不动杆菌是一种条件致病菌,广泛分布于水、土壤、医院环境和人体的皮肤表面,此细菌对湿热、紫外线和化学消毒剂有较强的抵抗力,可在医院环境中长期存活。随着广谱抗菌药、免疫抑制剂、糖皮质激素等的应用以及介入性医疗操作的广泛开展,已成为医院获得性感染的主要致病菌。鲍曼不动杆菌可引起呼吸机相关性肺炎、泌尿系统感染、菌血症、复杂的皮肤软组织感染、腹膜炎和中枢神经系统感染等[1],且耐药性日益严重,甚至出现多重耐药和泛耐药菌株,给临床抗感染治疗造成了极大困扰,现就耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的耐药机制及药物治疗研究进展综述如下。
1 对碳青霉烯类耐药的机制
1.1 产碳青霉烯酶
碳青霉烯类抗生素对鲍曼不动杆菌有较好的抗菌活性,是治疗鲍曼不动杆菌重症感染的首选药物,但近年来出现了越来越多的对碳青霉烯类耐药的细菌,其耐药机制主要是产生了碳青霉烯酶。碳青霉烯酶包括A类酶(KPC,SME,IMI,NMC,GES)、B类酶(IMP,VIM,GIM,SPM)和D类酶(OXA),A类酶和D类酶因有丝氨酸残基又称丝氨酸酶,B类酶因需锌离子作为辅助因子也称金属酶。A类碳青霉烯酶中以产KPC型酶为最常见,对亚胺培南的水解活性强于美罗培南,可以引起青霉素类、单环β-内酰胺类、碳青霉烯类耐药,而对第3代头孢菌素通常敏感,他唑巴坦、克拉维酸可以抑制此类酶。B类金属酶可明显水解亚胺培南,能水解除单环β-内酰胺类抗生素以外的绝大多数β-内酰胺类抗生素,可被EDTA所抑制,目前尚未开发出有效的金属酶抑制剂。鲍曼不动杆菌天然不产金属酶,但菌株可通过质粒、整合子或转座子等介导产生获得性金属酶。耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌最常见的耐药机制是产D类碳青霉烯酶。
D类碳青霉烯酶又称苯唑西林酶(OXA型酶),通常对苯唑西林、甲氧西林和氯唑西林的水解作用要强于青霉素G。近年来发现鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药与OXA型酶的关系越来越密切。D类酶按照氨基酸同源性可分为8组,在鲍曼不动杆菌中报道的主要有4组,第一组是OXA-23组,包括OXA-23、27、49,其同源性为99%[2-4],OXA-23是第一个从鲍曼不动杆菌中分离出来的D类碳青霉烯酶,blaOXA-23基因位于质粒或染色体上,目前世界各地都有携带blaOXA-23的多重耐药鲍曼不动杆菌,遍及欧洲、南北美洲、大洋洲、亚洲和非洲;第二组是OXA-24组,包括OXA-24、25、26、40,其同源性为98%,与第一组的氨基酸同源性为60%;OXA-24主要由染色体编码,可水解亚胺培南、美罗培南,但缺乏对苯唑西林、氯唑西林、甲氧西林的水解活性[5];第三组是OXA-51组,包括OXA-51、60、64~66、68~71等,多为染色体编码,是鲍曼不动杆菌天然携带的碳青霉烯酶[6]。自然状态下的oxa-51基因并不表达或者表达水平极低,细菌表现为对β-内酰胺类抗生素敏感。当blaOXA-51基因上游有插入序列ISAba1时,blaOXA-51基因的表达水平明显提高,可导致细菌对碳青霉烯类抗生素耐药。第四组是OXA-58组,与其它3组的同源性为50%,能水解青霉素、苯唑西林和亚胺培南,但不能水解广谱头孢菌素类药物,与blaOXA-23相似,blaOXA-58可位于质粒或染色体上,插入序列ISAba2 和ISAba3是blaOXA-58移动传播的关键元件。总之,近年来有关碳青霉烯酶的报道日益增多,产酶株往往同时产多种β-内酰胺酶以及其他类抗生素的耐药酶,这使得抗感染治疗更为复杂和困难。
1.2 外膜孔蛋白改变
据报道耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌还有其他联合耐药机制,其中外膜孔蛋白(Outer Membrane Proteins, OMPs)结构的改变或丢失,是导致鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药的重要机制。
外膜孔蛋白是细菌外膜上具有高度选择性的通道蛋白,如编码外膜孔蛋白的基因发生突变则可使其表达下调或蛋白通道消失,阻碍了抗生素进入细菌内而导致耐药。目前已观察到3种外膜蛋白的缺失:31~36 kDa蛋白、29 kDa蛋白CarO和43 kDa蛋白OprD。早在2000年Costa等[7]人就发现耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌除了产β-内酰胺酶外,还存在31~36kDa OMP的丢失。2002年,Limansky等[8]人在耐亚胺培南的鲍曼不动杆菌中发现了29 kDa OMP的缺失,随后的研究表明,该蛋白具有热修饰性,命名为CarO蛋白。但是CarO蛋白是一种非特异性的外膜孔蛋白,并没有亚胺培南结合位点。Dupont等[9]人对鲍曼不动杆菌菌株的外膜进行分析,发现除了有CarO蛋白丢失外,还存在42.66 kDa OprD蛋白的丢失,该蛋白已证实与碳青霉烯类抗生素的摄取有关,OprD蛋白的丢失可能是鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药的特异机制[10]。有关鲍曼不动杆菌外膜蛋白丢失的研究目前主要集中在22、25、29、33~37、40、44和47 kDa等通道蛋白上,尤其是他们对碳青霉烯类的特异通透性。
1.3 主动外排机制
多重耐药鲍曼不动杆菌的主动外排系统很活跃,通过主动外排作用将抗菌药从菌体排出,从而使菌体免受侵害。非特异的主动外排系统由三部分组成,包括外膜蛋白、膜融合蛋白和胞质膜外排蛋白。依据蛋白多肽的同源性,药物外排泵主要分为五大类,即主要易化子超家族(包括CraA、TetA/TetB)、耐药结节分裂家族(包括AdeABC、AdeDE、AdeIJK、AdeXYZ)、小多重耐药蛋白族、ATP结合族和多药与毒性化合物外排家族(包括AbeM),它们多是质子依赖性外排泵[11]。有文献报道,在临床分离的耐药菌株培养基中加入质子泵抑制剂CCCP(氰氯苯腙)后,细菌对抗菌药的MIC值降低了4~8倍。目前发现与碳青霉烯类耐药相关的主动外排泵有AdeABC系统[12],属于外排系统中的耐药结节分裂家族,它能将多种类型的抗生素包括氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类等泵出菌体外。此外,当与OXA型酶同时作用时,会出现协同耐药效应,导致细菌对碳青霉烯类以及其他类抗菌药高水平耐药。
1.4 其他耐药机制
鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药的机制还包括与青霉素结合蛋白的亲和力降低、外膜的通透性下降、以及通过质粒、转座子或整合子等可移动基因元件获得对多种抗菌药物的耐药性。鲍曼不动杆菌的耐药机制复杂多样,有时呈现多种机制协同作用,关于鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药的机制仍有待进一步研究。
2 抗菌药物治疗
体外抗菌活性检测为治疗鲍曼不动杆菌感染提供了指导。对于抗菌药普遍敏感的鲍曼不动杆菌感染的治疗相对容易,可以根据药敏结果选用头孢菌素类(如头孢他啶或头孢吡肟)、碳青霉烯类(如亚胺培南)、β-内酰胺酶抑制剂复方(如头孢哌酮/舒巴坦)、氟喹诺酮类(如环丙沙星)和氨基糖苷类(如阿米卡星)进行治疗。而多重耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗抗生素的选择十分有限,根据碳青霉烯类的药敏结果,敏感株可选用碳青霉烯类治疗,同时为了避免或延缓耐药性的产生可以联合用药,如亚胺培南联合阿米卡星,美罗培南联合环丙沙星等。耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌往往对其他常用抗菌药物均耐药,大量文献报道多粘菌素、替加环素、舒巴坦等有效。
2.1 多粘菌素
多粘菌素属于多肽类抗生素,来源于多粘芽孢杆菌。多粘菌素可以与革兰阴性菌外膜上携带阴离子的磷酸脂多糖发生结合,从而破坏外膜的稳定,使外膜通透性增加,进而导致细菌的死亡[13]。多粘菌素包括5种不同的化学成分(多粘菌素A、B、C、D和E),目前常用于临床的是多粘菌素B和多粘菌素E。20世纪60至70年代,多粘菌素用于治疗革兰阴性菌感染,但由于其有明显的肾毒性和神经毒性被弃用。近年来,随着常用抗菌药物的耐药率逐渐升高,且出现了“超级细菌”,多粘菌素的临床应用价值再次得到关注。
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